以下文章來源于深藍(lán)觀 ，作者高翼
2018年，《我不是藥神》上映后，醫(yī)藥圈子里掀起了一股關(guān)于“誰才是藥神”的討論。
7月，電影上映兩周后，國務(wù)院總理李克強(qiáng)很快作出批示，要求相關(guān)部門盡快解決救命藥的降價(jià)保供問題。僅在一個(gè)月后，醫(yī)保局針對18個(gè)抗癌藥進(jìn)行專項(xiàng)談判。最終，17個(gè)產(chǎn)品以平均75%的降幅進(jìn)入醫(yī)保，老百姓吃藥有醫(yī)保買單。于是，一時(shí)間醫(yī)保資金被稱為“藥神”。
但醫(yī)保資金是有限的，如果將高價(jià)的創(chuàng)新藥納入醫(yī)保，需要有更多的玩家，引入合理的市場競爭，從而降價(jià)，游戲才能玩下去。于是，一些仿制藥和Me-too的國產(chǎn)替代主力被捧上神壇。
再后來，大家看到新靶點(diǎn)、新機(jī)理的創(chuàng)新藥帶來的患者巨大生存獲益，意識到革命性藥物能帶來的革命性治療效果，能最大限度降低整個(gè)公共衛(wèi)生支出——畢竟，科學(xué)才是第一生產(chǎn)力。因此，這批創(chuàng)新藥企也成為一時(shí)焦點(diǎn)。
對上述兩條路線，大家各執(zhí)一詞，莫衷一是。
但這一年的11月，在廈門召開的全國臨床腫瘤學(xué)大會（CSCO年會）上，來自軍科院附屬醫(yī)院（307醫(yī)院）乳癌科主任的江澤飛，在藥審專場論壇上說了句：“中國患者求藥神，不如求藥審”。算是給這場爭論作了一個(gè)官方層面的回答。
藥品審批屬于監(jiān)管科學(xué)，一個(gè)行業(yè)的發(fā)展，以及資本的調(diào)配，如今越來越依賴于監(jiān)管科學(xué)的設(shè)計(jì)。無論是從審核批準(zhǔn)層面上優(yōu)化供給，還是從支付上進(jìn)行引導(dǎo)，都在試圖建立一個(gè)能讓醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)自我運(yùn)轉(zhuǎn)、自動向前的生態(tài)體系。因此，監(jiān)管科學(xué)也是一個(gè)行業(yè)發(fā)展的源動力之一。
2020年，《我不是藥神》上映兩周年后，也是被認(rèn)為改變了中國醫(yī)藥行業(yè)的“44號文”頒布五周年之際，中國的創(chuàng)新藥研發(fā)第一次在數(shù)量上超過了歐美國家——無論是從創(chuàng)新藥質(zhì)量，還是落地速度上，都能和老牌制藥大國一搏，基本解決了中國患者在《藥神》電影里的窘境。
但無論是從生物技術(shù)的差異，還是新藥可及性對比，我們都可以看到中國離制藥強(qiáng)國仍有很長一段路要走。
如果說2015年以來，頂層牽頭的供給側(cè)和支付端改革，徹底解決了中國病人無藥可用的局面；那么接下來，從廟堂到江湖，大家要做的是去創(chuàng)造中國醫(yī)藥行業(yè)的明天，來換我們的未來老有所醫(yī)。
而這個(gè)過程，大概率還是需要監(jiān)管科學(xué)來引導(dǎo)。
-01-
過往歲月：改革的前夕
醫(yī)藥的監(jiān)管科學(xué)離不開藥監(jiān)局這個(gè)機(jī)構(gòu)，而了解一個(gè)機(jī)構(gòu)未來的動向，最好的方式是去了解它的前世今生。
中國的醫(yī)療行業(yè)比醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)誕生的早，所以從建國后，藥政、監(jiān)管等一直掛靠在衛(wèi)生部，醫(yī)藥工作委員會主任，很長一段時(shí)間都是由衛(wèi)生部長來兼任。
在1958年醫(yī)藥一波“小躍進(jìn)”之后，甚至出過“沒有經(jīng)過衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)，制藥企業(yè)不得制造、銷售藥品”的規(guī)定，換句話說就是誰能做藥、賣多少錢，都是衛(wèi)生行政部門說了算。
1978年，改革開放、百廢俱興之時(shí)，大家才覺得醫(yī)藥這門生意需要由專人來牽頭，因此成立了國家醫(yī)藥管理總局，雖然直屬國務(wù)院，但仍由衛(wèi)生部代管。
此后，在國家公私有制改革的大浪潮中，醫(yī)藥管理先后在經(jīng)貿(mào)委（后拆分劃歸至國資委、發(fā)改委和商務(wù)部）和衛(wèi)生部之間互相踢皮球，沒人認(rèn)領(lǐng)。
這期間，其實(shí)不止醫(yī)藥，整個(gè)醫(yī)療大健康行業(yè)在政策放開和收緊之間交替輪回，終究是沒有一個(gè)成熟的運(yùn)作體系，
直到1998年，成立國家藥品監(jiān)督管理局，醫(yī)藥行業(yè)才逐漸有了自己的審評審批機(jī)構(gòu)，后來吸收食品監(jiān)管業(yè)務(wù)，CDA也更名CFDA，直屬國務(wù)院。
但這沒持續(xù)多久，2007年鄭筱萸案爆出后，獨(dú)立了不到九年的食藥監(jiān)局又一次被劃歸到衛(wèi)生部代管。直到五年后，新醫(yī)改落地完畢，三醫(yī)改革的步伐加快，醫(yī)藥監(jiān)管才由副部級再一次轉(zhuǎn)為正部級。
縱觀這一段歷史，醫(yī)藥監(jiān)管的頂頭上司，從最早的衛(wèi)健委，到后來的經(jīng)貿(mào)委、化工部、商務(wù)部之間來回輪轉(zhuǎn)，最后才得以成為國務(wù)院直屬。其間遲遲無依歸根結(jié)底有兩個(gè)原因，一個(gè)是很長一段時(shí)間里醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)還很小，還沒形成“需要監(jiān)管”的規(guī)模；另一個(gè)就是頂層對于醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，長時(shí)間以來沒找到一條合適的路徑。
所以，藥品監(jiān)管的1.0階段，并沒有起到一些規(guī)劃和引導(dǎo)的作用，行業(yè)也是“頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳”，比如口服不行我就換注射；核心市場不行我換基層；審批需要數(shù)據(jù)我就給你做出來，造假也做出來；發(fā)改委壓價(jià)我就換劑型，實(shí)在不行權(quán)力尋租上……這期間，醫(yī)藥行業(yè)更多的是在一邊和政策打游擊、一邊野蠻生長。
這段歷史里監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展，最大的成就在于做了一些底層的建設(shè)工作，例如《藥品管理法》的起草和和修訂。
但這些基本的工作，也只是打好了一個(gè)路基，這條路要能走人，能讓醫(yī)藥行業(yè)順利的往前跑，還需要后續(xù)的建設(shè)性工作。
-02-
正本溯源：CDE養(yǎng)成記
提到藥品監(jiān)管的分水嶺，話題始終繞不開畢井泉三個(gè)字。而提到畢局改革，又離不開722這個(gè)日子。
在此之前，中國藥品監(jiān)管似乎走進(jìn)了一個(gè)死胡同：監(jiān)管積壓了大量待審批NDA（新藥申請）和IND（臨床申請）提交，藥品遲遲批不下來；臨床數(shù)據(jù)造假成風(fēng)，用心做事的無論是效率還是成本上，都干不過花錢買通的；各利益相關(guān)方互相滲透，牽一發(fā)需要動全身……
于是，2015的前幾年，中國醫(yī)藥行業(yè)里出現(xiàn)一番特有現(xiàn)象：水面上是中國每年N個(gè)新藥獲批，中國制藥正在向世界第二梯隊(duì)邁進(jìn)；而水面之下是中國17.8萬個(gè)藥品批文里，取得WHO采購認(rèn)證的藥品只有17個(gè)（同期印度是200多個(gè)）。
藥監(jiān)局頂著各方壓力，強(qiáng)力推動了722臨床數(shù)據(jù)核查，抓了一批，打回了一批，讓制藥公司、研究機(jī)構(gòu)、CRO以及監(jiān)管層都能夠不再弄虛作假。一來給那些曾經(jīng)造假或想要造假的企業(yè)立了一塊禁令，二是讓真正做事的藥企的得以解放生產(chǎn)力
自此之后，藥品監(jiān)管得以走向正軌。
然后，國家藥監(jiān)局便在既有基礎(chǔ)上繼續(xù)落地了其他配套政策，比如加入ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會），開辟優(yōu)先審批通道，仿制藥一致性評價(jià)……等等等等，并在各種細(xì)則問題上去落實(shí)。
一句話總結(jié)下來就是，在打破既有的負(fù)循環(huán)生態(tài)的基礎(chǔ)上去重建了一個(gè)新的框架，并逐步落實(shí)。那么，畢局之后監(jiān)管何去何從？我們其實(shí)可以從CDE（藥審中心）的養(yǎng)成來窺一豹。
中國CDE一直以來被吐槽人手不夠。美國FDA的藥品審批部門，審3億人吃的藥，需要4500人，而2015年之前，CDE審13億人用的藥卻只有100人。即使經(jīng)過畢局的大力擴(kuò)招，如今的正式編也不到300個(gè)。
藥品審批不能一個(gè)人當(dāng)十個(gè)人用，而從注冊分類上也需要精細(xì)化管理。所以，這兩年，CDE在瘋狂的擴(kuò)招和培養(yǎng)人才。政策的落地、加速審批都需要人來做。
CDE做的第一件事就是從制藥企業(yè)、高校、衛(wèi)生系統(tǒng)甚至CRO機(jī)構(gòu)大力借調(diào)人員，并且放出了一批編外人員，不發(fā)或者發(fā)象征性的工資。
這樣的話，一來，在不增加成本的情況下大幅增加了人手，而被借調(diào)方也愿意送人過來鍍鍍金。二來，更重要的是CDE這種方式大幅增加了行業(yè)和監(jiān)管層的互動，借調(diào)完的人回去之后，一般會擔(dān)任企業(yè)注冊方面的工作崗位。
這給了監(jiān)管和行業(yè)一個(gè)承上啟下的平臺，二者都能及時(shí)的了解對方動向，也在一定程度上提升了整個(gè)監(jiān)管的效率。
CDE甚至聯(lián)合沈陽藥科大學(xué)（即北藥，中國最好的藥學(xué)院之一），一起在院內(nèi)開了一個(gè)藥事管理學(xué)的研修班，目的是繼續(xù)培養(yǎng)這種能在CDE和藥企互動的人才。據(jù)透露，這個(gè)研修班的學(xué)費(fèi)已經(jīng)漲到了一人一期20多萬。
畢局在臨床核查之后，借外力一點(diǎn)點(diǎn)搭起了一整套成熟的框架，CDE羽翼豐滿之后，也會帶來更豐富的管理。這意味著，未來的藥品審批，會有一整套更細(xì)致的監(jiān)管審批，比如會在精準(zhǔn)醫(yī)療上逐漸深化。但除此之外，國家CDE還做了兩件事：一是開啟了大灣區(qū)分中心，另一個(gè)就是落地了長三角分中心。
長三角分中心近期的工作有一件是要“構(gòu)建信息化管理系統(tǒng)，保障各項(xiàng)業(yè)務(wù)工作銜接機(jī)制”，要“優(yōu)化溝通交流的方式和渠道”；而大灣區(qū)分中心則是在生物、化學(xué)和中藥上探索新的機(jī)制，比如研審聯(lián)動，比如審評和檢查同步……
這兩個(gè)地點(diǎn)很值得考究，并不是因?yàn)槎囟际轻t(yī)藥大?。ㄊ校?，而是因?yàn)椋荷钲谧鳛楦母镩_放的示范地，上海作為國際金融中心，前者是要敢為人先，不斷試錯、探索新方向；后者是為了做到盡善盡美，不斷完善政策的兼顧性和成熟性。一個(gè)是探索，一個(gè)在落地，都在慢慢尋找最適合中國的一套藥品監(jiān)管科學(xué)。
中國的藥品審批，正在一步步邁向極度精細(xì)化的管理，未來的NDA交上去不是幾個(gè)審批員掃兩眼，簽個(gè)字，再去一趟現(xiàn)場查驗(yàn)完畢后就批，而是一個(gè)圍繞各種數(shù)據(jù)，價(jià)值評估開展的一整套細(xì)致、流程化的工作。
整個(gè)行業(yè)在不斷做加法，反映到行業(yè)層面，就是需要企業(yè)不斷地加專業(yè)人才：藥理、藥代動力學(xué)、毒理學(xué)、臨床數(shù)據(jù)分析、CMC……需要組織一批專家去回答藥審機(jī)構(gòu)的各種各樣的極其細(xì)致的問題。
而到了這個(gè)年代，如果還用五年前那套思維去做創(chuàng)新藥，隨便上馬幾個(gè)項(xiàng)目，請來一些不著調(diào)的CRO幫著做，臨床直接照著global抄，然后希望藥監(jiān)局看在“國產(chǎn)替代”的面子上趕緊批準(zhǔn)，那真的是落后了一整個(gè)時(shí)代。
-03-
返璞歸真：供給側(cè)深化改革與醫(yī)藥價(jià)值回歸
這段時(shí)間，醫(yī)藥圈子里不知何時(shí)刮起一場關(guān)于FIC（First-in-class）和Me-too藥的爭論之風(fēng)，資本、企業(yè)和監(jiān)管層有意無意的都會出來說上兩句，頗有一股“百家爭鳴”的味道。
但其實(shí)，早在三年前，這場爭論的對象還有另外兩個(gè)角色：仿制藥or創(chuàng)新藥？。
那是在2017、2018那兩年。彼時(shí)創(chuàng)新藥鼓勵政策剛落地，全國范圍內(nèi)的集采還在醞釀中，一邊是創(chuàng)新藥的當(dāng)紅炸子雞，另一邊是仿制藥的老而彌堅(jiān)，中國三分之二的醫(yī)藥企業(yè)要面臨一個(gè)問題：對于成熟的仿制藥業(yè)務(wù)和新興創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)，該如何分配資源？
那時(shí)的研發(fā)圈子還沒有今天這么火，并沒有太多的人站出來，爭論焦點(diǎn)還是在于市場和銷售的圈子（那時(shí)候這兩個(gè)部門的人也多），更多的是站在商業(yè)化的角度各自去枚舉一些創(chuàng)新藥和仿制藥的優(yōu)缺點(diǎn)：比如醫(yī)生心智、比如品牌建立。而真正從行業(yè)發(fā)展和支付角度討論的反倒是一些局外人。
這一年，國辦和中辦也圍繞仿制藥出了一系列政策，從質(zhì)量到審批，甚至連藥用輔料和包材一并考慮在內(nèi)，對仿制藥全產(chǎn)業(yè)鏈進(jìn)行了一系列規(guī)劃，旨在解決“原研藥價(jià)格高居不下”的情況。政策一出，疊加上審批走上快車道，那幾年一些重磅產(chǎn)品例如EGFR-TKI、VEGF以及其他替尼藥物很快有了首仿、二仿、三仿……
藥企如火如荼開展業(yè)務(wù)，關(guān)于二者的爭論也喋喋不休。但這場爭論沒持續(xù)多久，支付端改革啟動，醫(yī)保局成立，集采全面落地，仿制藥一下子沒了“資格”和創(chuàng)新藥在同一臺面上競爭。
這一次，當(dāng)FIC和Me too藥之爭又起時(shí)，大家似乎忘了前人走過的路。
在藥品審批越來越精細(xì)化的時(shí)候，藥品到底是怎么做的臨床，大家很容易看清楚，是class里頭對頭試驗(yàn)，還是既有治療方案對照，還是聯(lián)用，還是找了一個(gè)安慰劑做出了“明顯優(yōu)效”的結(jié)果，無論是監(jiān)管還是資本市場都心知肚明——因此，去摳字眼里的“創(chuàng)新”已經(jīng)成為過去式，那么接下來重要的是就是價(jià)值回歸。
對于所謂的創(chuàng)新藥，制藥公司以及資本市場眼里的“創(chuàng)新”和國家醫(yī)保局有所不同，前者是分子、機(jī)理上的不同，后者是指在治療、安全性上帶來和別的藥品不一樣的獲益。無論你是仿制藥，還是創(chuàng)新藥，還是獨(dú)家創(chuàng)新藥——最重要的是能給醫(yī)保、給病人帶來多大價(jià)值。
獨(dú)家創(chuàng)新藥品通過醫(yī)保談判準(zhǔn)入并且制定支付價(jià)，非獨(dú)家藥品通過帶量集采等等競價(jià)機(jī)制來形成價(jià)格，由此就形成了新醫(yī)改背景下國家醫(yī)保定價(jià)支付的主要機(jī)制，這也成了現(xiàn)在醫(yī)藥產(chǎn)品整個(gè)價(jià)格的指引機(jī)制。畢竟，醫(yī)保是最大的、最重要的購買者。
因此，未來創(chuàng)新藥的開發(fā)，公司可能需要少算一下產(chǎn)品規(guī)模、公司估值，需要多算一下藥品的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、臨床價(jià)值。
回到此前那場關(guān)于創(chuàng)新與仿制藥之爭上，2018年集采落地后，雖然再也沒人提仿制藥的優(yōu)勢，但如今，我們可以看到一個(gè)結(jié)果：創(chuàng)新藥沒有被封神，仿制藥也沒有完全消失，大家都找到了自己的行業(yè)定位慢慢生存。
一個(gè)很鮮活的例子就是：雖然現(xiàn)在biotech遍地開花，如今已經(jīng)在一二級市場出現(xiàn)了估值倒掛現(xiàn)象；但靠仿制藥拼集采活下來的匯宇制藥，馬上就要登陸科創(chuàng)板了。
未來對于FIC和Me-too也一樣：FIC不會成神，因?yàn)樵谶@之上有更革命性的產(chǎn)品——至于Me too，當(dāng)然也不會消失。
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尾聲
2020年，新冠疫情爆發(fā)，全球進(jìn)入公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)，除了中國等之外，大部分國家和地區(qū)都把最后的希望放在了疫苗之上。
但這一次，不少老牌醫(yī)藥、疫苗強(qiáng)國，在本次新冠疫苗軍備賽上很明顯的腳步慢了下來，比如日本、法國和瑞士。而如今，這些國家或?qū)⒒ù罅拷?jīng)費(fèi)采購疫苗，或用其他戰(zhàn)略物資來交換。
而中國的疫苗行業(yè)，在前人的積累下，很快落地了一批各種技術(shù)的新冠疫苗，在面對不斷突變的疫情，至少會比上述國家要從容的多。
新冠疫情總有一天會結(jié)束，下一場“疫情”總會到來。從不斷攀升的惡性腫瘤、重度二型糖尿病以及阿爾茲海默等重癥發(fā)病率，新的公共衛(wèi)生危機(jī)正在一步步逼近。
國家醫(yī)保局副局長陳金甫曾在一篇文章里提到，要實(shí)現(xiàn)醫(yī)保的戰(zhàn)略購買，中國的醫(yī)保要購買的不只是今天的值不值，而是中國未來醫(yī)療的強(qiáng)不強(qiáng)。
而事實(shí)上除了支付端，整個(gè)監(jiān)管科學(xué)也一樣，它不僅要解決我們當(dāng)前的無藥可用，更要保障明天的中國人病有所依。